Sindrome di Cornelia de Lange

Che cos’è la Sindrome di Cornelia de Lange

La sindrome di Cornelia de Lange (CDLS) è una patologia plurimalformativa descritta per la prima volta da una pediatra olandese, la dottoressa Cornelia de Lange appunto, nel 1933. Dopo una trentina di anni iniziali in cui vi è stata una scarsa segnalazione di nuovi casi, la descrizione di pazienti affetti ha subito un importante incremento tanto da diventare dopo gli anni '80 una condizione discretamente nota anche nella cultura pediatrica generale. L'esatta incidenza del quadro è tutt'ora ignota. Alcuni importanti autori (J. Opitz) hanno in passato prospettato una frequenza di 1 caso ogni 10.000 nati. Stime più recenti di autori inglesi (M. Ireland) propongono valori meno consistenti (1/15.000-1/20.000). Certamente è possibile affermare che la reale stima dell'incidenza di questa sindrome è inficiata in entrambe le direzioni, sia da un alto numero di mancate diagnosi (falsi negativi soprattutto dei casi ad espressione più lieve) che da un discreto numero di diagnosi scorrette (falsi positivi).

Caratteristiche cliniche della Sindrome di Cornelia de Lange

I pazienti affetti mostrano di solito uno scarso accrescimento già nel corso della vita intrauterina; assai frequentemente infatti un neonato affetto da CDLS ha un basso peso alla nascita. Le difficoltà di crescita persistono anche nel corso della vita post-natale. A questo proposito sono disponibili delle curve di accrescimento specificamente costruite per i pazienti affetti da questa sindrome che consentono al pediatra ed ai genitori di avere una stima più corretta dell'andamento del peso e dell'altezza del proprio figlio. Anche il valore della circonferenza cranica tende ad essere al di sotto dei limiti di norma (microcefalia).

Come accade in tutte le sindromi malformative i soggetti con CDLS presentano delle caratteristiche del viso comuni che costituiscono l'elemento fondamentale della diagnosi. L'impianto dei capelli sulla fronte è infatti solitamente basso con presenza di peluria frontale. La tendenza ad un eccesso di peluria corporea (irsutismo o ipertricosi) caratterizza in misura assai variabile la gran parte dei pazienti; sedi elettive di questa ipertricosi sono gli avambracci e la regione lombo-sacrale. Tra i tratti somatici più tipici di questa condizione vi è da segnalare la conformazione arcuata, quasi disegnata con un tratto di penna, delle sopracciglia che tendono ad unirsi sulla linea mediana (sinofria); anche le ciglia sono caratteristicamente assai lunghe e folte. 

Il naso ha solitamente una punta un po' triangolare, la regione compresa tra il naso e la bocca (filtro) è spesso lunga e appiattita. Le labbra sono sottili con angoli della bocca (commessure labiali) rivolte in basso; a livello della parte mediana del labbro superiore è presente spesso una sorta di protrusione a cui fa riscontro una complementare infossatura a carico del labbro inferiore. Il mento può essere piccolo. A livello cutaneo è frequente il riscontro di una particolare marezzatura definita tecnicamente cutis marmorata. È spesso presente un iposviluppo di areole mammarie ed ombelico. Un altro distretto assai frequentemente coinvolto in questa condizione è costituito dalle estremità. Le mani ed i pedi dei soggetti con CDLS sono solitamente piccoli. A livello delle mani, però, possono essere evidenti gravi malformazioni che vanno dall'assenza completa della mano alla mancanza di una o più dita solitamente con maggior interessamento degli ultimi segmenti. Sempre a carico degli arti superiori può essere dimostrato un impedimento funzionale ai movimenti di flesso-estensione del gomito e prono-supinazione dell'avambraccio.

Pur non essendo "conditio sine qua non" per la diagnosi nei soggetti con CDLS non è infrequente il riscontro di una o più malformazioni maggiori associate; ogni distretto corporeo può essere interessato: cuore, palato, occhi, apparato gastro-intestinale e genito-urinario.

Caratteristiche neurologiche e comportamentali della Sindrome di Cornelia de Lange

Lo sviluppo psicomotorio ed intellettivo dei pazienti con CDLS è ritardato. Esistono tabelle specifiche che identificano il range di variabilità nei soggetti affetti di ciascuna delle principali, classiche tappe di sviluppo (stazione seduta, primi passi, prime parole ecc.) .

L'entità del ritardo è variabile essendo solitamente classificabile come un ritardo di grado medio; un dato caratteristico è che questi soggetti hanno una importante compromissione delle capacità di espressione verbale anche se la loro capacità di comprensione è di gran lunga superiore. Da questo deriva la necessità di fornire al bambino ed al giovane adulto modalità di comunicazione alternativa alla via verbale poiché questa difficoltà di esprimersi può creare nel bambino delle importanti situazioni di frustrazione con conseguenze comportamentali. 

Nel passato è stato segnalato e descritto un comportamento iperattivo se non addirittura auto ed etero-aggressivo come associato al quadro clinico senza l'identificazione di una precisa causa. Ciò che attualmente si sa è che questo comportamento, presente in una discreta percentuale di soggetti soprattutto per quanto concerne l'iperattività, è spesso relazionabile alla presenza di complicanze mediche causanti dolore non scoperte e, per questo, non trattate. A riprova di ciò il trattamento farmacologico di queste situazioni porta spesso ad un netto miglioramento anche del comportamento del paziente. Come concausa del fenomeno non va infine dimenticata una componente emotivo-psicologica legata all'incapacità di espressione verbale.

Complicanze mediche della Sindrome di Cornelia de Lange

I pazienti affetti da CDLS possono presentare una vasta gamma di disturbi medici, spesso volte trattabili e risolvibili, abbastanza specifici e subdoli nella loro estrinsecazione. La complicanza medica più importante è rappresentata dal reflusso gastro-esofageo, presente a secondo delle casistiche tra il 70 ed il 90% dei soggetti; è ormai chiaro che questo problema non si associa nella CDLS ai classici sintomi osservabili nella comune popolazione pediatrica (vomito, rigurgito, scarso accrescimento) ma si esprime con una sintomatologia atipica (agitazione notturna, infezioni ricorrenti delle alte e basse vie aeree, iperattività e auto-aggressività). 

Nella nostra esperienza, purtroppo, quando il pediatra si convince della necessità di eseguire accertamenti (ph-metria, radiografia del tubo digerente, endoscopia) sono spesso già presenti infiammazione dell'esofago (esofagite) se non addirittura ulcerazioni della sua parete interna. Il trattamento è inizialmente farmacologico; può in certi casi essere però necessario un intervento chirurgico.

Altre complicanze frequenti riguardano l'occhio (presenza di grave miopia e di blefariti croniche), l'apparato uditivo (nel 20% dei casi è osservabile un certo grado di ipoacusia, sono frequentissime le otiti), i seni paranasali (alta incidenza di sinusiti e di poliposi), i denti (malocclusione, malposizione dentale, carie multiple da scarsa igiene orale), l'apparato gastro-intestinale (discreta incidenza di malrotazione che predispone allo sviluppo di volvolo con occlusione intestinale) e l'apparato scheletrico (problemi a carico delle anche, sviluppo nel tempo di un certo grado di ipertono a carico degli arti inferiori). Nel 20% circa dei casi è infine descritta l'insorgenza di crisi convulsive di solito ben controllabili farmacologicamente.

Prognosi della Sindrome di Cornelia de Lange

A differenza di ciò che è stato per anni scritto su pubblicazioni di vario genere la sopravvivenza dei pazienti con CDLS non è per definizione ridotta in modo significativo. Sono infatti ben noti pazienti che hanno raggiunto l'età giovane adulta. Certamente il crocevia del problema è rappresentato dalla presenza di malformazioni maggiori importanti.  Le cause di mortalità più frequente nel primo, primi anni di vita sono infatti rappresentate da cardiopatia congenita ed ernia diaframmatica. Altre importanti cause si riferiscono alla diagnosi tardiva o alla non diagnosi di complicanze mediche della patologia (occlusione intestinale da volvolo, grave broncopolmonite da aspirazione in paziente con grave reflusso gastro-esofageo)

Classificazione clinica della Sindrome di Cornelia de Lange

Dopo lunghi anni di discussione a partire dal 1993 è stata definitivamente accettata una classificazione del quadro clinico in forme classiche e forme lievi. La differenziazione è tutt'ora esclusivamente basata su criteri di tipo clinico (peso alla nascita, presenza /assenza di gravi malformazioni a carico degli arti, presenza /assenza di malformazioni maggiori associate clinicamente rilevanti, ecc.) per questo, soprattutto in certi casi, lascia qualche dubbio. È però importante sottolineare come questa differenziazione sia fattibile nella maggioranza dei casi e consenta di fornire alla famiglia informazioni prognostiche più mirate ed adeguate.

Causa della Sindrome di Cornelia de Lange

La diagnosi della sindrome è tutt'ora esclusivamente clinica non essendo ancora stato definito il difetto genetico di base; non vi sono pertanto esami di laboratorio utili ad una conferma di un sospetto clinico.

La maggioranza dei dati a disposizione orienta a pensare che la malattia derivi dalla presenza di un'alterazione di un singolo gene la cui localizzazione più probabile sembra essere sul braccio lungo del cromosoma 3 (3q26.3). Questa alterazione insorgerebbe spontaneamente nell'assoluta maggioranza dei casi. Sono infatti assai rare le segnalazioni della ripetizione del quadro clinico nell'ambito della stessa fratria e, quando questo è avvenuto, spesso alla base vi era una diagnosi a posteriori di CDLS in uno dei due genitori.

Tutto ciò porta a considerare basso il rischio di ricorrenza della patologia dopo la nascita di un bambino affetto dopo che un'attenta valutazione clinica familiare escluda la presenza di una forma frustra in uno dei due genitori. In quest'ottica il dr L. Jackson in una recente pubblicazione ha prospettato un rischio di ripetizione inferiore all'1% in base ai dati in possesso della Fondazione Mondiale .

È implicito, da quanto sin qui affermato, che l'unica possibilità di monitoraggio prenatale é basato su accurate valutazioni ecografiche.

Materiale tratto dal sito della Associazione Nazionale di Volontariato Cornelia de Lange - www.corneliadelange.org